청력 손상이 일어나면 자연치료되기가 어렵습니다. 노화에 의한 경우가 가장 많지만 요즘은 젊은 세대에서도 난청 환자가 많이 발생하고 있습니다. 글로벌 난청 환자 수를 알아보고 난청 치료제 개발 현황에 대해서 알아보려고 합니다. 난청은 현재 치료제가 없습니다. 하지만 많은 제약사들이 도전하고 있지만 쉽지는 않습니다. 난청을 치료하기 어떤 메커니즘을 타깃으로 치료제가 개발되고 있는지 알아보겠습니다.
1. 난청 환자 발생 현황
1) 글로벌 난청 환자수 (Global Hearing Loss Patients)
글로벌 난청 환자는 2018년 4억 660만 명입니다. 난청 환자는 2050년까지 약 9억 명의 난청 환자가 발생할 것으로 예상됩니다. 지속적인 인구증가와 고령화 사회로 전환으로 인해 지속적으로 난청 환자는 꾸준히 증가할 것으로 예측됩니다. 국내에서는 매년 5.3%씩 난청 환자가 증가하고 있으며, 2009년 39,399명인 환자는 2018년 89,027명까지 증가했습니다.
2) 글로벌 난청(Hearing loss) 치료제 개발
현재 글로벌 파이프라인을 차지하는 것은 small molecule입니다. 많은 유전자 치료제, 세포 치료제는 Preclinical, Phase 1까지는 있지만 임상 2 상부터는 찾아보기를 어렵습니다. 그만큼 어려운 거겠죠. 투여 방법은 intracochlear injection이 임상 1상까지는 보이지만 이후는 없습니다. 이 방법은 아직은 동물에서만 사용할 수 있는 방법입니다. 가장 많이 고려되는 방법은 Transtympanic injection이 가장 선호되고 있는 것 같습니다. 하지만 이 모든 방법은 그렇게 좋아 보이지 않습니다.
2. 글로벌 난청(Hearing loss) 치료제 파이프라인
아래는 귀한 자료입니다. 개발중인 치료제의 "Modality, Lead indication, Approach"별로 구분해놓은 자료입니다.
개발 중인 치료제가 많이 있음에도 아직까지 좋은 치료제는 없는 것 같습니다. biologics drug은 임상 3상에 하나도 없습니다. 모두 small molecule입니다. 아직까지 난청 치료는 멀고 험한 길인 것 같습니다.
3. 난청 치료제 개발 전략
와우각 (Cochlear) 스트레스 원인은 여러 가지입니다. aminoglycosides, noise, aging, cisplatin 같은 약물에 의해서도 대미지를 줄 수 있습니다. 이런 스트레스는 ROS가 증가하게 되고 다양한 시그널을 건드리게 됩니다. 이런 반응들을 통해 세포가 죽게 되고 hearing loss가 발생하게 됩니다. 이런 난청 발생 메커니즘 사이사이를 파고드는 것 제약사들의 일입니다.
1) 난청 치료제 개발의 가능성
난청을 조사하면서 아주 잘만하면 섬모세포의 재생이 가능할 것 같다는 생각이 들었습니다.
정상적인 상태에서는 섬모세포(hair cell layer) 주변에는 Supporting cell layer가 있습니다. 난청을 유발하는 여러 원인으로 인해 섬모 세포가 죽게 되면 두 가지 반응이 일어납니다. 주변에 있는 supporting cell이 분화되어 섬모 세포 됩니다. 또는 supporting cell 이 나뉘면서 세 포 한 개는 섬모 세포가 되고, 하나는 supporting cell로 남게 됩니다. 이런 메커니즘을 이용하여 supporting cell을 섬모 세포로 유도한다면 난청의 치료제가 될 수 있습니다.
특히 섬모세포(Hair cell)이 발현하는 Notch ligand인 Delta1(Dll1, Dll3) 과 Jagged2 (Jag2)에 의해 주변의 supporting cell의 Notch signaling을 활성화합니다. Supporting cell에서는 Notch signaling에 의해 Hes1, Hes5, Hey1, Hey2가 발현되고 Hes와 Hey는 Atoh1의 강력한 억제 인자로 작용합니다. Atoh1은 hair cell로 분화시키는 매우 중요한 인자입니다. Atoh1의 높은 발현은 Hair cell로 trans-differentiation을 유도합니다. 난청 치료제의 주용한 포인트가 여기에 있습니다.
이미 다양한 제약사들이 이 경로를 타겟으로 치료제를 개발하고 있습니다.
LY3056480과 PIPE-505는 Atoh1 발현을 저해하는 Notch signaling을 억제하는 치료제 입니다. OPI-001은 Notch signaling에 target gene인 Hes1을 직접적으로 억제합니다. CGF-166, FX-322 경우 직접적으로 Atoh1을 올려서 분화를 촉진하는 치료제입니다.
이런 메커니즘이 난청을 치료할 수 있는 치료제의 가능성을 보여줍니다. 하지만 치료제의 효과도 중요하지만 약물을 전달하는 것은 약효과 상관없이 매우 중요한 장애물입니다.
치료제 주입 경로는 이전 발행을을 참고하시면 됩니다.
2022.01.28 - [심각한_질병이야기] - [학술자료] 난청 치료제를 개발하기 위해 알아야할 내용
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