[학술자료] 안구 건조증 치료제 개발 현황

현제 안구건조증 약물은 레스타시스와 자이드라 정도 인정받은 약물이라고 할 수 있습니다. 현재 다양한 메커니즘을 갖는 안구 건조증 치료제들이 개발되고 있습니다. 어떤 약물이 개발되고 있고, 어떤 기능을 가지고 있는지 알아보겠습니다. 

 

1. 안구 건조증 치료제 타깃

눈물막_구조

 

약물 건조증 치료제는 크게 4가지를 타깃으로 개발되고 있습니다. 

1. Ocular surface inflammation
2. Epithelium
3. Aqueous/Mucous layer
4. Lipid layer

 

안구건조증 치료제라고 하면 가장 먼저 떠오르는 것은 "인공눈물, 항염증제, 알레르기 약 등이 떠오릅니다. 또한, 굳은 마이봄샘을 녹여주기 위한 의료기기도 있고, 오메가 3 섭취도 있습니다. 지금까지 개발된 약물과 다르게 안구 건조증의 발병 메커니즘을 이용한 최신의 약물이 개발 중입니다. 현재 임상을 진행하는 약물은 면역억제, 염증 치료뿐만 아니라, 통증 감소, wound healing, 마이봄샘 기능 이상, 눈물과 뮤신 분비 촉진 등 안구건조증 발생 원인과 증상에 따라 다방면으로 치료제를 개발하고 있습니다. 

 

2. 안구건조증 치료제 분류

안구건조증_치료제_표적에_따른 분류

 

위 표는 현재 판매되고 있는 약물과 Pipeline들의 MOA에 따라 분류한 것입니다. 염증 억제와 면역억제 기능의 약물이 많은 수를 차지하고 있는 것을 알 수 있습니다. 21년 안구건조증의 pipeline drug은 31개입니다.

Pipeline_drug_of_Dry_eye_disease

대부분 small molecule이지만 biological drug도 많이 개발되고 있습니다. 

Pipeline_drugs_for_dry_eye_disease_in_the_US

가장 앞서나가고앞서 나가고 있는 약물들은 아무래도 small molecule drug이 앞서 나가고 있고 밑으로 biological brug이 있습니다.

 

3. SWOT 분석

현재 출시된 레스타시스와 자이드라 그리고 눈여겨볼 만한 약물의 SWOT 분석을 공유해드립니다. 

1) Allergan_Restasis (Cyclosporine)

Product	Restasis
Compound	Cyclosporine A
MOA	In patients whose tear production is presumed to be suppressed due to ocular inflammation associated with keratoconjunctivitis sicca, cyclosporine emulsion is thought to act as a partial immunomodulator. The exact mechanism of action is not known.
Dosage & Administration	1일 2회
Formulation	cyclosporine 0.05%, Glycerin, castor oil, polysorbate 80, carbomer copolymer type A, purified water, sodium hydroxide (cyclosporine 0.5 mg/mL, 230 to 320mOsmol/kg, pH6.5-8.0)

SWOT 분석

S	1. Restasis는 FDA 승인 받은 안구건조 치료에 대표약 2. 인공눈물과 동시에 사용가능하며 치료효과가 나타날 때까지 사용가능 3. 자연적인 눈물생성 향상시키는 유일한 안구건조증 치료제 4. 국소적인 치료로 부작용 가능성을 줄임 5. Diquas & Hyalein (한국시장) 하루에 5-6회 주입하는 것에 비해 하루 2회 처리하여 편리함 6. 심각한 systemic adverse events없고, steroid-related 부작용 없음 7.1 회용 무방부제 바이알과 다량제로 사용 가능함
W	1. Restasis는 유럽에서 승인이 거부되어 지연되고 있음. (EMA위원회는 약물의 이점과 위험의 밸런스에 대해 결론 내리지 못함) 2. 국소적인  항염증 또는 Punctal plug를 사용하는 환자에서 효과 관찰 못함 3. 대부분은 흔한 AE는 작열감 (ocular burning) 4. 인공눈물은 약 1개월 이내 눈물 생성에 현저한 영향을 미치지만, restasis는 완전한 효과를 경험하는데 몇 개월 걸릴 수 있음 5. 약물에 대한 특허권 만료
O	1. 안구건조증이 인구 최대 50%에 영향을 미친다는 추정치 및 높은 유병률 2. 안구건조증은 만성질환이며 장기간 치료가 필요함 3. 안구건조증은 널리 인정되지 않아 많은 환자들이 진료를 받지 않아 충족되지 않은 의료 수요가 높음 4. OTC 인공눈물 제품은 증상적 완화만 제공하여 각막 손상으로부터 보호하지 않음 효율적인 약물을 위한 시장에 기회가 있음 5. 스테로이드와 비교하여 장기요법에 더 적절함 6. 치료 가이드에 안구건조에 대한 국소적인 ciclosporin 사용을 권장함 7. Muscosta Ophthalmic, Diquas와 Hyalein은 미국에서 마케팅 및 개발되고 있지 않음
T	1. 2017년 10월 특허보호 상실 2. 2016년 7월 미국에서 승인된 T cell adhesion inflammatory cytokine production의 억제제인 Xiidra 경쟁자 등장 3. 국소 코르티코스테이드는 단기치료하여 염증 및 눈물 시스템의 파괴를 감소시켜 눈물 생성을 보존함. 4. 미국에서 Ikervis와 경쟁 가능성. Ikervis는 하루 한번 투여 (restasis는 2번) 5. 3상 약물 RGF-259, KPI-121, tavilermide와 같은 잠재적 경쟁자 6. 모든 안구건조증치료의 80%를 차지하는 인공눈물을 이용한 자가치료 함 7. Punctal plug와 비침습적인 수분 챔버등과의 경쟁

2) Shire_Xiidra (Lifitegrast)

Product	Xiidra
Compound	Lifitegrast
MOA	Lifitegrast binds to the integrin lymphocyte function-associated antigen-1 (LFA-1), a cell surface protein found on leukocytes and blocks the interaction of LFA-1 with its cognate ligand intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1). ICAM-1 may be overexpressed in corneal and conjunctival tissues in dry eye disease. LFA-1/ICAM-1 interaction can contribute to the formation of an immunological synapse resulting in T-cell activation and migration to target tissues. In vitro studies demonstrated that lifitegrast may inhibit T-cell adhesion to ICAM-1 in a human T-cell line and may inhibit secretion of inflammatory cytokines in human peripheral blood mononuclear cells. The exact mechanism of action of lifitegrast in dry eye disease is not known.
Dosage & Administration	1일 2회
Formulation	Xiidra 5% (50mg/mL), isotonic solution of lifitegrast with a pH of 7.0–8.0 and an osmolality range of 200–330 mOsmol/kg. Xiidra contains Active: lifitegrast 50 mg/mL; Inactives: sodium chloride, sodium phosphate dibasic anhydrous, sodium thiosulfate pentahydrate, sodium hydroxide and/or hydrochloric acid (to adjust pH) and water for injection.

SWOT 분석

S	1. T-cell adhesion을 제한하고, 염증성 사이토카인 생성 억제, 두가지 기능을 가진 새로운 LFA-1/ICAM-1 억제제임 2. Phase II에서 약물 효과가 2주 내에 나타남 3. DED의 징후와 증상에 대해 둘다 승인됨 4. Phase III에서 안구 건조 점수가 플라시보에 비해 더 높은 수준으로 감소 (42, 84일) 5. 국소 적용으로 systemic side effect가 줄어듦 6. 방부제가 없는 일회용 용기 담아서 사용가능 7. 장기 특허보호: 미국 2025년 3월, 일본 2032년 8월까지
W	1. 유럽에서 안구건조증 개발 중단되었으며, EMA위원회는 약물의 이점과 위험의 밸런스에 대해 결론 내리지 못함 2. 약물에 대한 장기적인 데이터가 없음 (12주간의 효능데이터) 3. 일반적인 부작용은 미각작용, 시력저하 4. 알레르기 결막염, 당뇨병성 황반부종, 망막병증에 대한 효과는 보고 되지 않음
O	1. 안구건조증이 인구 최대 50%에 영향을 미친다는 추정치 및 높은 유병률 2. 안구건조증은 만성질환이며 장기간 치료가 필요함 3. 안구건조증은 널리 인정되지 않아 많은 환자들이 진료를 받지 않아 충족되지 않은 의료 수요가 높음 4. OTC 인공눈물 제품은 증상적 완화만 제공하여 각막 손상으로부터 보호하지 않음 효율적인 약물을 위한 시장에 기회가 있음 5. 스테로이드와 비교하여 장기요법에 더 적절함 6. 징후와 증상에 첫 승인 받은 약물로써 Restasis가 가진 시장 점유율 확보 가능성 7. 안구건조증에 대한 지역 확장: 1Q20에 일본에서 규제 신청 제출
T	1. EU 시장 적용 중단으로 시장 제한 2. Restasis의 확고한 시장 선두주자이며 FDA가 승인한 첫 번째 약물로 generic version은 가격 압박을 유발할 것임. 3. 국소 코르티코스테이드는 단기치료하여 염증 및 눈물 시스템의 파괴를 감소시켜 눈물 생성을 보존함. 4. Ikervis와 경쟁 가능성. Ikervis는 하루 한번 투여 (xiidra는 2번) 5. 3상 약물 RGF-259, KPI-121, tavilermide와 같은 잠재적 경쟁자 6. 모든 안구건조증치료의 80%를 차지하는 인공눈물을 이용한 자가치료 함 7. Punctal plug와 비침습적인 수분 챔버등과의 경쟁

안구건조증_치료제_개발_현황

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