[학술자료] 아토피치료제 개발 현황

아토피 피부염의 약물은 대부분이 증상을 완화하는 약물입니다. 많은 제약사들이 아토피 치료제 개발을 위해 노력을 하고 있습니다. 증상 완화가 아닌 좀 더 근본적인 치료를 위해 노력하고 있습니다. 어떤 연구가 진행되고, 어떤 메커니즘을 가지고 있는 약물이 개발되는지 알아보도록 하겠습니다.

 

 

1. Drug Pipeline for Atopic dermatitis in the US

	NDA/BLA	Phase III	Phase II	Phase I
Development phase	5	4	35	15

2021년 총 개발 약물은 59개의 약물이 개발되고 있으며, 45개 회사가 관여하고 있습니다. 대부분은 임상 2상 진행 중입니다. 하지만 임상 3상 약물은 4개라는 것을 생각하면 90% 약물은 탈락할 것 같습니다. orphan designation 약물은 없으며, Fast track 지정된 약물은 4개 있습니다. Breakthrough designation 약물은 2개입니다.

2. Pipeline drugs for Atopic dermatitis, by drug type

개발 약물의 종류는 대부분이 small molecule입니다. 그리고 mAb, Bacterial product, not specified, peptide, other nucleic acid 순입니다.

Small molecules	30
Monoclonal antibody	17
Bacterial product	6
Not specified	3
Peptide	2
Other Nucleic acid	1

 

3. 개발 약물 특징

1) Corticosteroid

Topical corticosteroid(TCS)는 AD 치료에 firs-linec 치료제로 항생제와 같이 사용될 수 있습니다. 80% 의 환자에서 TCS는 우수한 효과를 보이지만 TCS는 하루에 한 번만 바르며 부작용 때문에 최장 3-7일까지 사용할 수 있습니다. TCS의 사용 빈도를 높여도 약효 증가와 거의 무관하며 side effect가 발생할 위험이 있습니다. 이런 빠른 효과에도 불구하고 어린아이에서 장기간 TCS를 사용할 경우 diabetes mellitus, osteoporosis, skin atrophy and growth suppression와 같은 Severe systemic adverse effects가 나타날 수 있습니다.

2) Calcineurin Inhibitors

Oral cyclosporin, topical tacrolimus and pimercrolimus를 포함한 Calcineurin(PP-2B) inhibitors(CNIs)는 second-line therapy입니다. Cyclosporin은 IL-2 생성과 T lymphocyte의 Th2 cell 분화를 억제하여 심각하고, 난치성의 AD에 단기간 매우 뛰어난 효과를 보이지만 SAE를 유발할 수 있어 장기간 사용할 수 없습니다.
Tacrolimus와 pimecrolimus는 calcium-dependent phosphatase인 calcineurin의 기능을 억제하는 약물이며, T cell receptor와 cytokine gene expression과 신호전달의 매개체로 역할을 합니다. Calcineurin 기능을 저해함으로 IL-2, IL-3, IL-4, GM-CSF, TNF-alpha의 염증 매개체의 발현을 억제합니다. 악성종양의 증가 위험의 가능성 때문에 calcineurin의 억제제는 단기간, 최소량으로 약물을 사용해야 합니다. 현재 두약물은 2세 미만의 어린이에게 사용허가가 되지 않았지만 2015년 2418명의 영아를 대상으로 임상 3상에서 안전성과 효능에 대한 연구가 발표되었습니다.

3) Cytokine modulators

Cytokine modulator는 Th2 세포를 직접 억제하는 방법으로 알레르기 염증을 감소시키고, Th2-mediated skin barrier impairment를 억제합니다. IL-4는 B lymphocyte에 의한 IgE합성과 Th2 cell phenotype 유지에 필요하며 IL-4 생합성과 활성 억제는 알레르기 질환 치료에 중요한 방법으로 여겨집니다. IL-4 receptor alpha에 결합하는 IL-13은 IL-4와 유사한 biological profile을 가지고 있어, IL-4 receptor alpha를 표적 하는 약물이 유망할 것으로 예상됩니다. 2017년 FDA에서 anti-IL4R alpha를 타깃 하는 mAb인 dupilumab을 국소치료요법으로 조절되지 않는 moderate-to-severe atopic dermatitis 성인 환자 사용을 허가했습니다. 2021년 유럽에서는 IL-13을 표적 하는 Tralokinumab을 승인되었습니다.

아토피_치료제_Atopic_dermatitis

4) Janus Kinase Inhibitors

Janus kinase family(JAK1, JAK2, JAK3 and Tyk2)는 cytokine신호 전달에 관여합니다. JAK/STAT cytokine signaling pathway는 아토피 피부염을 포함한 다양한 발병 기전과 관련이 있습니다. AD 피부는 Th2-cytokines IL-4, IL-13, IL-31과 Th22-cytokin IL-22가 과발현 됩니다. 이런 cytokine이 생물학적 기능을 하기 위해서는 JAK/STAT 시그널이 필요합니다. 2020년 janus kinase inhibitor인 Delgocitinib이 일본에서 승인, 출시되어 AD 치료제로 이 계열의 첫 번째 화합물이 되었습니다. 2020년 말 두 번째 JAK inhibitor인 Barcitinib가 EU에서 승인되었고 영국에서 처음 출시되었습니다. 세 번째 약물은 Upadacitinib은 2021년 일본과 유럽에서 아토피성 피부염 치료제로 승인되었습니다. FDA는 2021년 9월 JAK 억제제로 치료받은 환자에서 심장마비나 뇌졸중, 암, 혈전 및 사망과 같은 심각한 심장에 관련된 위험 증가에 대해 경고했습니다.

 

 

 

아토피_피부염_janus_kinase_inhibitors

5) Phosphodiesterase Inhibitors

Phosphodiesterase 4 (PDE4)는 염증세포에서 우세한 cyclic AMP-degrading enzyme입니다. PDE4는 keratinocyte와 fibroblast와 같은 피부세포에서 발현되어 allergic skin 치료를 돕습니다. PDE4 억제제는 Th1, Th2 사이토카인을 모두 억제하여 AD에 항염증 효과를 나타냅니다. 2016년 12월 미국 FDA는 PDE4 억제제인 Crisaborole을 2세 이상 환자의 경증에서 중증도의 아토피 피부염 치료를 위한 국소 비 스테이 로드 성 항염증제로 승인했습니다. Crisaborole은 10년 만에 FDA 승인을 받은 PDE4 억제제입니다. Crisaborole의 효능과 안전성은 AD를 앓고 있는 어린이와 성인 모두를 대상으로 한 임상 시험에서 입증되었습니다.

아토피_피부염_치료제_Phosphodiesterase_inhibitors

4. 가장 잘나가는 개발 약물은 무엇일까?

Source: Datamonitor_Healthcare

1) Biologics

Classification	Drug Name
IL-4 receptor alpha antagonist	Dupixent
IL-13 antagonist	Adtralza, Lebrikizumab
IL-31 antagonist	Nemolizumab

2) Janus kinase inhibitors

Classification	Drug Name
Systemic JAK inhibitors	Rinvoq, Olumiant, abrocitinib

3) Topical JAK inhibitors

Classification	Drug Name
Topical JAK inhibitors	Ruxolitinib cream

4) Topical PDE inhibitors

Classification	Drug Name
Topical PDE inhibitors	Eucrisa, ARQ-151

현재 개발되고 있는 약물들과 유망한 약물에 대해서 알아봤습니다. 가장 유망한 약물은 Dupixent입니다. commercial, clinical attractiveness가 가장 높습니다. Sanofi 회사에서 만든 이약물은 현재 임상 3상이며, 허가받을 확률이 매우 높다고 할 수 있습니다.
아무튼 많은 도전들이 좋은 결과를 맺어 꼭 아토피 피부염으로 고통받은 환자들에게 큰 도움이 되었으면 좋겠습니다.

아토피_피부염_치료제

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